藥物光安全性評(píng)價(jià)的考慮因素

藥物光安全性評(píng)價(jià)的考慮因素

光化學(xué)性質(zhì)

評(píng)估潛在光反應(yīng)性的初步考慮因素是化合物在290~700nm 波長(zhǎng)范圍內(nèi)能否吸收光子。當(dāng)化合物在290~700nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的摩爾消光系數(shù) （MEC）不高于 1000L/mol/cm時(shí)，認(rèn)為該化合物不具有足夠的光反應(yīng)性來(lái)產(chǎn)生直接的光毒性。

光激活的分子可通過(guò)能量傳遞機(jī)制產(chǎn)生活性氧（ROS)，包括超氧陰離子和單線態(tài)氧。即使光反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生其他分子（如光加合物或細(xì)胞毒性光產(chǎn)物），通常也會(huì)生成 ROS。因此，紫外可見光照射后生成的 ROS 可作為潛在光毒性的標(biāo)志物。

光穩(wěn)定性試驗(yàn)（參考文獻(xiàn) 4）也可提示潛在光反應(yīng)性，但不能檢測(cè)出的光反應(yīng)化合物，而且僅光降解信息也不能說(shuō)明藥物具有光毒性，因此，僅根據(jù)光穩(wěn)定性試驗(yàn)不能確定是否需要進(jìn)一步的光安全性評(píng)價(jià)。光化學(xué)性質(zhì)的評(píng)估應(yīng)按照高質(zhì)量科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，數(shù)據(jù)收集記錄隨時(shí)可用，或符合藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范/藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范.

在一定的光暴露時(shí)間內(nèi)，組織內(nèi)光反應(yīng)化合物濃度是確定能否發(fā)生光毒性反應(yīng)的關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。組織內(nèi)光反應(yīng)化合物濃度取決于多種因素，如血漿濃度、 組織灌流情況、從血管到組織間隙、細(xì)胞隔室之間的分布，組織內(nèi)化合物的結(jié)合、滯留和蓄積情況。暴露的持續(xù)時(shí)間取決于由血漿和組織半衰期反應(yīng)出的清除率?？傮w上，這些參數(shù)界定了光反應(yīng)化合物在組織內(nèi)的平均滯留時(shí)間。

化合物在組織內(nèi)的結(jié)合、滯留或蓄積對(duì)光毒性反應(yīng)的發(fā)生不是關(guān)鍵因素。如果一個(gè)分子發(fā)生了充分的光反應(yīng)，則其在達(dá)到的血漿或組織間隙濃度時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致光毒性反應(yīng)。然而，相比于半衰期和滯留時(shí)間較短或組織/血漿濃度比值較低的化合物，血漿半衰期較長(zhǎng)、光暴露組織平均滯留時(shí)間較長(zhǎng)或組織/血漿濃度比值較高的化合物更易導(dǎo)致光毒性反應(yīng)的發(fā)生。而且化合物濃度維持在光化學(xué)反應(yīng)濃度臨界值以上的時(shí)間越長(zhǎng)，在人體發(fā)生光毒性的風(fēng)險(xiǎn)就越大。

雖然低于組織濃度閾值時(shí)，光毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)弱化有其科學(xué)合理性，但目前并沒(méi)有界定化合物的通用閾值。基于具體問(wèn)題具體分析的原則，根據(jù)人體實(shí)際或預(yù)期的組織藥物濃度以及結(jié)合以上因素，判斷不需要進(jìn)一步的光安全性評(píng)價(jià)可能是合理的，如系統(tǒng)暴露水平很低的藥物，或血漿半衰期或組織滯留時(shí)間很短的藥物。

化合物與組織成分（如黑色素、角蛋白）的結(jié)合是導(dǎo)致組織滯留和/或蓄積的一種機(jī)制。盡管黑色素結(jié)合類藥物與黑色素結(jié)合可增加其組織濃度，但研究經(jīng)驗(yàn)表明僅根據(jù)這種結(jié)合機(jī)制不會(huì)提示存在光安全性擔(dān)憂。

在動(dòng)物單劑量給藥的組織分布試驗(yàn)中，通常根據(jù)給藥后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)藥物濃度情況即可充分評(píng)估組織/血漿濃度比、組織滯留時(shí)間和潛在滯留/蓄積性。 應(yīng)根據(jù)藥物的半衰期合理設(shè)置檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)。

已經(jīng)證實(shí)，如果化合物被可見光激活且在體內(nèi)組織消除半衰期較長(zhǎng)，則在用藥過(guò)程中如暴露于強(qiáng)光下會(huì)發(fā)生組織損傷。因此，對(duì)于那些可見光激活后具有體內(nèi)光毒性或基于作用機(jī)制認(rèn)為具有光毒性的化合物（如光動(dòng)力治療藥物），需檢測(cè)體內(nèi)組織分布和組織特定的半衰期。對(duì)于僅吸收紫外光或組織消除半衰期短的藥物，即使已知具有光反應(yīng)性，不太可能存在體內(nèi)組織光毒性風(fēng)險(xiǎn)。

一般而言，因?yàn)橥ㄟ^(guò)代謝通常不會(huì)產(chǎn)生與母核明顯不同的生色基團(tuán)，所以無(wú)需對(duì)代謝物進(jìn)行單獨(dú)的光安全性評(píng)估。

在很多情況下，藥物引起的光毒性源于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，而非藥理作用。但某些藥理作用（如免疫抑制、血紅素穩(wěn)態(tài)異常）能增強(qiáng)光誘導(dǎo)反應(yīng)的敏感性，如皮膚刺激性或紫外線誘導(dǎo)皮膚腫瘤的形成。這些間接機(jī)制沒(méi)有體現(xiàn)在本指導(dǎo)原則列舉的試驗(yàn)策略，部分間接機(jī)制可通過(guò)其他非臨床藥理毒理試驗(yàn)進(jìn)行闡明和評(píng)價(jià)，其他間接機(jī)制相關(guān)的光毒性可能只有通過(guò)人用經(jīng)驗(yàn)才能發(fā)現(xiàn)。